Hur kan fel under DNA-replikation leda till cancer

Varje gång cellerna i kroppen delar sig, replikerar dess DNA också. Under DNA-replikation måste DNA-polymeras kopiera runt 3 miljarder baspar i det humana genomet. Tyvärr kan DNA-polymeras infoga felaktiga nukleotider till det nyligen syntetiserade DNA-en. Flera cellulära mekanismer används för att reparera dessa felaktiga baser i sekvensen; Några av dessa mekanismer innefattar korrekturläsning, strängstyrd felparametrering, excisionsreparation, direktomvandling av DNA-skada och dubbelsträngbrytningsreparation. dock, vissa replikeringsfel kan övergå till nästa cellgenerering genom celldelning, blir mutationer. Dessa mutationer, kända som somatiska mutationer, kan ackumuleras i kroppen när cellerna delar sig, vilket leder till cancer. Vissa cancermutationer som germlinjemutationer kan också vara arvade till nästa generation.

Viktiga områden som omfattas

1. Hur uppstår felen under DNA-replikation
     - Kompletterande basparning,
2. Hur är felen i DNA-replikering fast
     - DNA-reparationsmekanismer
3. Hur kan fel under DNA-replikation leda till cancer
     - Mutationer i de cancerframkallande generna

Nyckelord: Cancer, cancerframkallande gener, celldelning, DNA-polymeras, DNA-replikation, mutationer, reparationsmekanismer

Hur uppstår felen under DNA-replikation

Under DNA-replikation adderar DNA-polymeras komplementära nukleotider till den nyssyntetiserande DNA-strängen baserad på nukleotiderna i den gamla DNA-strängen. Det gemensamma basparringsmönstret är adeninbasparen med guanin- och cytosinbaspar med tymin. Den kompletterande basparringen visas i Figur 1.

Figur 1: Kompletterande basparning

Orsak till fel i DNA-replikering

Orsakerna till fel i DNA-replikering diskuteras nedan.

1. De flesta replikationsfel uppstår på grund av felupplösning av icke-tautomera nukleotider, såsom basparningen av adenin med cytosin och tymin med guanin. De små skiftningarna i nukleotidernas position i rymden tolereras av DNA-dubbelhelixen. Denna typ av basförvrängning är känd som en wobble.
2. Några replikationsfel uppstår på grund av det tautomera skiftet av inkommande nukleotider. Både puriner och pyrimidiner kan existera i olika kemiska former som kallas tautomerer. Protoner upptar olika positioner inom samma struktur i olika tautomerer. Följaktligen förflyttas den mer vanliga ketoformen av nukleotidbaserna till den sällsynta enolformen. Tautomeriseringen av guanin visas i figur 2.

Figur 1: Guanintautomerisering

3. Infogningar eller deletioner av nukleotider kan inträffa under strängsläppning vid DNA-replikation. De kan också producera fel i DNA-replikation.

Hur är felen i DNA-replikering fast

Felen i DNA-replikering kan fixas på olika sätt. Några av dem är listade nedan.

1. Korrekturläsning - DNA-polymeras är utrustad med mekanismer som "dubbelkontroll" den inkommande nukleotiden och 3 'till 5'-exonukleasaktiviteten för att korrigera felbaserade baser.
2. Strand-directed mismatch repair - Mut-proteinkomplexet känner igen förvrängningarna i DNA-strängen som orsakas av felparerade baser och korrigerar dem.
3. Nucleotide Excision Repair (NER) - NER är en mekanism för att korrigera UV-skador på DNA-strängen.
4. Direkt omvändning av DNA-skada - Den direkta reverseringen av DNA-skada är involverad i avlägsnandet av DNA-skada följt av DNA-strängens resyntes.
5. Dubbelsträngbrytningsreparation - Nonhomologous end-joining och homolog rekombination är två typer av mekanismer involverade i dubbelsträngbrytningsreparationen.

Hur kan fel under DNA-replikation leda till cancer

Även om de flesta mismatchade baserna repareras av ovan nämnda mekanismer; Någon av nukleotidmatchningarna kan emellertid övergå till nästa cellgenerering genom celldelning. Därefter blir de mutationer genom att permanent införlivas i genomets nukleotidsekvens. Mutationshastigheterna är dock så låga som en mutation per 100 miljoner till 1 miljard baspar i bakteriegenomerna och ett misstag per 100 till 1000 nukleotider i det humana genomet.

Mutationer ackumuleras inom cellpopulationen som de delar upp. Även om mutationer producerar genetiska variationer inom en population som en positiv effekt av mutationer, orsakar de flesta mutationer cancer. Cancer är en onormal celltillväxt som kan sprida sig till andra delar av kroppen. Om den onormala celltillväxten inte sprids till kroppens andra delar, hänvisas den till en tumör. I allmänhet orsakar två tredjedelar av mutationerna cancer. Mutationerna i generna som är ansvariga för kontrollen av celldelning och celltillväxt kan leda till cancer. Vissa cancerframkallande gener är tumörsuppressorgener, DNA-reparationsgener och proto-onkogener. Några av de mutationer som orsakar cancer visas i figur 3.

Figur 3: Mutationer som orsakar cancer

Cancerframkallande gener

Tumör-suppressorgener

Tumörsuppressorgenerna är en typ av skyddande gener eftersom de begränsar celltillväxten genom att övervaka celldelningshastigheten och celldöd. Mutationen av en tumörsuppressorgen ger okontrollerad celltillväxt, bildande en cellmassa som är känd som en tumör. Några av tumörsuppressorgenerna är p53, BRCA1, och BRCA2. 

Proto-onkogener

De muterade proto-onkogenerna är kända som onkogener. Onkogener har potential att orsaka cancer. Mutationerna av onkogener är inte ärftliga. Två vanliga onkogener är HER2 och ras. De HER2 genen är involverad i att kontrollera cancertillväxten och spridningen. De ras genfamiljen kodas för proteinerna i celltillväxten, celldöd och cellkommunikationsvägar.

DNA-reparationsgener

DNA-reparationsgener kodas för proteinerna som är inblandade i fixeringen av fel i DNA-replikation. Mutationerna i dessa gener producerar defekta proteiner som inte kan reparera de fel som orsakar cancer. Som ett exempel är DNA-ligas ett enzym som är involverat i ligering av nicked DNA. Mutationerna i DNA-ligasgen möjliggör ackumulering av nicked-DNA i genomet, vilket leder till cancer. DNA-ligas, som är omringad i DNA-dubbelhelixen visas i figur 4.

Figur 4: DNA-ligas

Hos människor, om en betydande mängd somatiska mutationer (mutationer i kroppsceller) ackumuleras i en viss vävnad under livets gång, kan det orsaka cancer. Somatiska mutationer är också kända som förvärvade mutationer. Den första somatiska mutationen som erkänns som orsakande cancer är muterad Hras gen, en proto-onkogen. Det orsakar cancer i blåsan. Cirka 50% av cancrarna orsakas av somatiska mutationer av p53 gen. Några av germ-line mutationer (mutationer i bakterieceller) som kolorektal cancer går in i avkomman. Germ-line mutationer i BRCA1 och BRCA2 gen orsakar ärftlig äggstocks eller bröstcancer.

Slutsats

Fel kan inkorporeras i DNA-strängen under DNA-replikation. Flera mekanismer är inblandade i reparation av fel som orsakas av DNA-replikering. Men några av felen övergår till nästa cellgenerering, vilket orsakar mutationer. Mutationerna i cancerframkallande gener leder till induktion av cancerbildning.

Referens:

1. Be, Leslie A. "DNA-replikation och orsaker till mutation." Nature News, Nature Publishing Group, tillgänglig här.
2. "Cancerens genetik". Cancer.Net, 28 Aug. 2015, Tillgänglig här.

Image Courtesy:

1. "0322 DNA Nucleotides" Av OpenStax - (CC BY 4.0) via Commons Wikimedia
2. "Guanine" Av Mrbean427 - Guanin Tautaumerization (CC BY-SA 3.0) via Wikimedia Commons
3. "Cancer kräver flera mutationer från NIHen" (Public Domain) via Commons Wikimedia
4. "DNA Reparation" Av Tom Ellenberger, Washington University School of Medicine i St. Louis. - Biomedical Beat, Cool Image Gallery (Public Domain) via Commons Wikimedia