Differkinome

Hur kan skadad DNA repareras

Vetenskap
Share

Cell-DNA utsätts för skador genom både exogena och endogena processer. Generellt kan mänskligt genom genomgå miljontals skador per dag. Förändringarna i genomet orsakar fel i genuttryck, som producerar proteiner med förändrade strukturer. Proteiner spelar en viktig roll i cellen genom att involvera i cellulära funktioner och cellsignalering. Därför kan DNA-skador orsaka icke-funktionella proteiner som slutligen leder till cancer. Dessutom kan förändringarna i genomet passera till nästa cellgenerering, varvid permanenta förändringar kallas mutationer. Därför är det viktigt att reparera DNA-skador, och ett antal cellulära mekanismer är involverade i denna process. Några av dessa reparationsmekanismer innefattar basutjämningsreparation, nukleotidutjämningsreparation och dubbelsträngbrytningsreparation.

Viktiga områden som omfattas

1. Vad är DNA-skador
     - Definition, Orsaker, Typer
2. Hur kan skadad DNA repareras
     - Skador reparation mekanismer
3. Vad händer om DNA-skador inte repareras
     - Cellreaktioner för skadat cellulärt DNA

Viktiga termer: Direkt återföring av baser, DNA-skador, reparation av dubbelsträngskador, endogena faktorer, exogena faktorer, reparation av enstaka skador

Vad är DNA-skador

DNA-skador är förändringarna av DNA: s kemiska struktur, inklusive saknad bas från DNA-ryggraden, kemiskt förändrade baser eller dubbelsträngspauser. Både miljöskäl (exogena faktorer) och cellulära källor som interna metaboliska processer (endogena faktorer) orsakar skador på DNA. Broken DNA visas i Figur 1.

Figur 1: Broken DNA

Orsaker: Exogena faktorer

Exogena faktorer kan vara antingen fysiska eller kemiska mutagener. De fysiska mutagenerna är huvudsakligen UV-strålning som genererar fria radikaler. Fria radikaler orsakar både enkelsträngs- och dubbelsträngspauser. Kemiska mutagener, såsom alkylgrupper och kväve-senapföreningar binder kovalent till DNA-baser. 

Orsaker: Endogena faktorer

Biokemiska reaktioner hos cellen kan också delvis eller fullständigt smälta baserna i DNA. Några av de biokemiska reaktionerna som förändrar DNA-kemiska strukturen beskrivs nedan.

  • Depurination - Depurination är den spontana nedbrytningen av purinbaser från DNA-strängen.
  • Depyrimidination - Depyrimidination är den spontana nedbrytningen av pyrimidinbaser från DNA-strängen. 
  • Deaminering - Deaminering hänför sig till förlusten av amingrupper från adenin-, guanin- och cytosinbaser.
  • DNA-metylering - DNA-metylering är tillsatsen av en alkylgrupp till cytosinbasen i CpG-ställena. (Cytosin följs av guanin).

Hur kan skadad DNA repareras

Olika typer av cellulära mekanismer är inblandade i reparation av DNA-skador. DNA skador reparationsmekanismer förekommer i tre nivåer; direkt omkastning, reparation av enstaka skador och reparation av dubbelsträngskador.

Direkt återföring

Under direkt reversering av DNA-skador reverseras de flesta förändringarna i basparen kemiskt. Några direkta reverseringsmekanismer beskrivs nedan.

  1. fotoreaktivering - UV orsakar bildandet av pyrimidindimerer mellan intilliggande pyrimidinbaser. Fotoreaktivering är direkt reversering av pyrimidindimerer genom verkan av fotolyas. Pyrimidindimer visas i figur 2.

Figur 2: Pyrimidin Dimers

  1. MGMT - Alkylgrupperna avlägsnas från baser genom metylguaninmetyltransferas (MGMT).

Reparation av enstaka skador

Enstaka skadesreparation är inblandad i reparation av skador i en av DNA-strängen i DNA-dubbelsträngen. Base-excision reparation och nukleotid excision reparation är de två mekanismerna som är involverade i enstaka skador reparation.

  1. Base-excision reparation (BER) - Vid bas-excisionsreparation klyvs enskilda nukleotidförändringar bort från DNA-strängen genom glykosylas och DNA-polymeras resynthesiserar den korrekta basen. Grundreparationsreparation visas i figur 3.

Figur 3: BER

  1. Nucleotide excision repair (NER) - Nukleotidutjämningsreparationen är involverad i reparation av förvrängningar i DNA såsom pyrimidindimerer. 12-24 baser avlägsnas från skadestället genom endonukleaser och DNA-polymeras resynthesiserar de korrekta nukleotiderna.

Double-Strand Damage Repair

Dubbelsträngskador kan leda till omplacering av kromosomerna. Icke-homolog slutförslutning (NHEJ) och homolog rekombination är de två typerna av mekanismer som är involverade i dubbelsträngskadorna. Dubbelskydda reparationsmekanismer visas i figur 4.

Figur 4: NHEJ och HR

  1. Icke-homolog slutförslutning (NHEJ) - DNA-ligas IV och en cofaktor känd som XRCC4 håller de två ändarna av den trasiga strängen och återförenar ändarna. NHEJ är beroende av de små homologa sekvenserna för att detektera kompatibla ändar under återkoppling.
  2. Homolog rekombination (HR) - Homolog rekombination använder identiska eller nästan identiska regioner som en mall för reparation. Därför används sekvenserna i homologa kromosomer under denna reparation.

Vad händer om DNA-skador inte repareras

Om cellerna förlorar sin förmåga att reparera DNA-skada kan tre typer av cellulära reaktioner uppträda i cellerna med skadat cellulärt DNA.

  1. Senescens eller biologisk åldrande - gradvis försämring av cellernas funktioner
  2. Apoptos - DNA-skador kan utlösa cellulära kaskader av apoptos
  3. Malignitet - utveckling av odödliga egenskaper som okontrollerad cellproliferation som leder till cancer.

Slutsats

Både exogena och endogena faktorer orsakar DNA-skador som lätt repareras av cellulära mekanismer. Tre typer av cellulära mekanismer är involverade i reparationen av DNA-skador. De är direktomvandling av baser, reparation av enkelsträngskador och reparation av dubbelsträngskador.

Image Courtesy:

1. "Brokechromo" (CC BY-SA 3.0) via Commons Wikimedia
2. "DNA med cyklobutanpyrimidin dimer" Av J3D3 - Egent arbete (CC BY-SA 4.0) via Wikimedia Commons
3. "Dna reparationsbas excersion en" Av LadyofHats - (Public Domain) via Commons Wikimedia
4. "1756-8935-5-4-3-l" Av Hannes Lans, Jurgen A Marteijn och Wim Vermeulen - BioMed Central (CC BY 2.0) via Wikimedia Commons

Vetenskap
×