Vad är effekten av DNA-metylering på genuttryck

Epigenetik är studien av ärftliga förändringar i uttryck av gener eller ärftliga förändringar i fenotypen hos en viss organism som inte uppstår på grund av förändringarna i nukleotidsekvensen hos en gen. Epigenetisk reglering av genuttryck spelar en kritisk roll i cellfunktionen, eftersom den är inblandad i det vävnadsspecifika genuttrycket, inaktivering av X-kromosom och genomisk imprinting (uttrycket av gener på ett ursprungs-ursprungsspecifikt sätt). Vidare orsakar störningar i uttrycket av gener som regleras epigenetiskt sjukdomar inklusive cancer. Mekanismerna involverade i den epigenetiska genreguleringen är DNA-metylering, otranslaterade RNA, kromatinstruktur och modifiering. Denna artikel beskriver effekten av DNA-metylering på genuttryck.

Viktiga områden som omfattas

1. Vad är DNA-metylering
     - Definition, distribution i genomet, betydelse
2. Vad är effekten av DNA-metylering på genuttryck
     - Funktion av metylering
3. Vad är rollen för DNA-metylering i cellfunktion
     - Tissue-Specific Gene Expression, Inaktivering av X-kromosom, Genomisk Imprinting

Nyckelvillkor: CpG-öar, DNA-metylering, epigenetik, genomisk tryckning, vävnadsspecifik genuttryckning, X-inaktivering

Vad är DNA-metylering

DNA-metylering hänför sig till tillsatsen av en metylgrupp (-CH₃) till kvävebasbascytosin (C) kovalent vid 5'-CpG-3'-ställena. En CpG-plats är en region av DNA, där cytosin-nukleotid följs av en guanin-nukleotid längs 5'-3'-riktningen av en linjär DNA-sträng. Cytosinet är kopplat till guaninukleotiden genom en fosfat (p) -grupp. DNA-metylering regleras av DNA-metyltransferas. Den omättade och metylerade cytosinen visas i Figur 1.

Figur 1: Unmetylerad och metylerad cytosin

De icke-metylerade CpG-ställena kan antingen slumpmässigt fördelas eller ordnas i kluster. Klyftorna på CpG-sidor kallas "CpG-öarna". Dessa CpG-öar förekommer i promotorregionen hos många gener. Hushållsgenerna, som uttrycks i de flesta cellerna, innehåller ometylerade CpG-öar. I många fall orsakar de metylerade CpG-öarna repressionen av gener. Därför kontrollerar DNA-metylering uttrycket av gener i olika vävnader såväl som vid specifika tider i livet, såsom vid embryonisk utveckling. Under hela utvecklingen är DNA-metylering viktig som en försvarsmekanism i värdcellen vid silkning av replikerade transposerbara element, repetitiva sekvenser och främmande DNA såsom viralt DNA.

Vad är effekten av DNA-metylering på genuttryck

Den epigenetiska märkningen av CpG-ställena hos genomerna är unik för arten. Den är stabil under hela livslängden och ärftlig. Många CpG-ställen är metylerade i humant genom. Huvudfunktionen för DNA-metylering är att reglera genuttrycket beroende på kraven hos en viss cell. Typiskt DNA-metyleringslandskap i däggdjur visas i figur 2.

Figur 2: DNA-metyleringslandskap i däggdjur

Genuttrycket initieras genom bindning av transkriptionsfaktorer till de regulatoriska sekvenserna av gener, såsom förstärkare. De förändringar som bringas till kromatinstrukturen genom DNA-metylering begränsar åtkomsten av transkriptionsfaktorer till de regulatoriska sekvenserna. Dessutom attraherar metylerade CpG-ställen metyl-CpG-bindande domänproteiner, rekryterar repressorkomplexen som är ansvariga för histon-modifieringen. Histoner är proteinkomponenten i kromatin som förändrar omslaget av DNA. Detta bildar mer kondenserade kromatinstrukturer kända som heterochromatin, som hämmar genuttrycket. Tvärtom är euchromatin en typ av lossna kromatinstrukturer som möjliggör genuttrycket.

Vad är rollen för DNA-metylering i cellfunktion

Generellt är DNA-metyleringsmönster i en viss cell mycket stabil och specifik. Det är inblandat i det vävnadsspecifika genuttrycket, inaktivering av X-kromosom och genomisk imprinting.

Vävnadsspecifik genuttryck

Cellarna i vävnaderna skiljer sig åt för att utföra en specifik funktion i kroppen. Därför bör proteiner som fungerar som strukturella, funktionella och regulatoriska element i cellerna uttryckas på ett differentierat sätt. Detta differentialuttryck av proteiner uppnås genom differentialmönstren för DNA-metylering av gener i varje typ av vävnader. Eftersom gener i genomet i varje typ av celler i en viss organisme är desamma, generna som inte behöver uttryckas i en vävnad innehåller metylerade CpG-öar i sina regulatoriska sekvenser. Emellertid skiljer sig mönstren av DNA-metylering under embryonisk utveckling från de i vuxenstadiet. I cancerceller skiljer sig det vanliga mönstret av DNA-metylering från en normal cell i den vävnaden. DNA-metyleringsmönster i normala och cancerceller visas i figur 3.

Figur 3: DNA-metyleringsmönster i normala och cancerceller

Inaktivering av X-kromosom

Kvinnor har två X-kromosomer medan manar har en X-kromosom och Y-kromosom i deras genom. En av X-kromosomen från honor bör inaktiveras under utveckling. Detta åstadkommes genom de novo-metylering. Inaktiveringen av X-kromosomen upprätthåller den i det tysta steget genom bildning av heterochromatin. X-inaktiveringen förhindrar uttryck av genprodukter relaterade till X-kromosom lika dubbelt som hos män. I placentaldäggdjur är valet att inaktivera X-kromosomen slumpmässig. Men när den inaktiveras blir den tyst under hela livstiden. I marsupialer inaktiveras emellertid den paternalt härledda X-kromosomen uteslutande.

Genomisk Imprinting

Genomisk imprinting avser det selektiva uttrycket av gener beroende på ursprunget för föräldrakromosomen. Som ett exempel, den paternaliska kopian av den insulinliknande tillväxtfaktorn 2 (IGF2) -genen är aktiv medan moderkroppen är inaktiv. Det motsatta är emellertid sant för H19 genen, som ligger nära den IGF2 gen i samma kromosom. Cirka 80 gener av det humana genomet är tryckta. DNA-metylering är ansvarig för inaktivering av en föräldrakopi av en viss gen.

Slutsats

Reglering av genuttryck genom epigenetiska förändringar i gener är en stabil och ärftlig egenskap hos många genomer. En av de viktigaste mekanismerna för epigenetisk genreglering är DNA-metylering. DNA-metylering är det permanenta tillsatsen av en metylgrupp till en cytosinrest i en CpG-plats. Metylerade CpG-öar i närheten av generens regulatoriska sekvenser undertrycker transkriptionen av de specifika generna. Följaktligen är dessa gener tysta. Tystnaden av gener genom DNA-metylering är viktig i vävnadsspecifikt genuttryck, X-inaktivering och genomisk imprinting.

Referens:

1. Lim, Derek H K och Eamonn R Maher. "DNA-metylering: en form av epigenetisk kontroll av genuttryck". Obstetrician & Gynecologist, Blackwell Publishing Ltd, 24 jan 2011, Tillgänglig här.
2. Razin, A och H Cedar. "DNA-metylering och genuttryck". Mikrobiologiska recensioner., U.S. National Library of Medicine, september 1991, tillgängligt här.

Image Courtesy:

1. "DNA-metylering" Av Mariuswalter - Egent arbete (CC BY-SA 4.0) via Commons Wikimedia
2. "DNAme landskap" Av Mariuswalter - Egent arbete (CC BY-SA 4.0) via Commons Wikimedia
3. "DNA-metylering i en normal cell vs i en cancercell" Av Ssridhar17 - Egent arbete (CC BY-SA 4.0) via Wikimedia Commons